此页面?#31995;?#20869;容需要较新版本的 Adobe Flash Player。

                                                                      获取 Adobe Flash Player

                                                                      薄膜包衣剂安全性研究

                                                                      薄膜包衣剂安全性研究

                                                                       

                                                                                                     作者:赵永建,王磊,贾莉萍

                                                                       

                                                                      目的:研究薄膜包衣剂的安全性。

                                                                      方法:查询包衣剂所用原?#31995;?#23433;全性资料,并对两种不同颜色的包衣剂进行动物毒理实验。

                                                                      结果:包衣剂常用的原料符合安全性要求,动物毒理试验未见动物死亡,小鼠的最大耐受量是人口服最大剂量的3333倍。

                                                                      结论:实验证明混合形成的包衣剂成品在常用的剂量条件下是安全的。

                                                                      关键词:薄膜包衣剂;安全性;毒理试验

                                                                       

                                                                      一、研究目的:

                                                                      随着药用辅料技术的发展,在中药制剂中应用的辅料品种越来越多,对中药制剂现代化起到了促进作用。但近年来辅料引起的不良?#20174;?#39057;频出现,辅?#31995;?#23433;全性也越来越引起监管部门和厂?#19994;?#20851;注。

                                                                      薄膜包衣剂是常用的药用辅料,包在药物表面,起到防?#34180;?#25513;味、避光、耐磨等作用,对药品起到很好的保护作用。虽然在药物中用量很少,一般只占药物重量的3-6%,但其应用广泛,片剂、丸剂以及食品、保健品都需包衣,都会有直接的影响。所以我们进行包衣剂安全性研究,具有重要意义。

                                                                       

                                                                      二、常用原?#31995;?#23433;全性分析

                                                                      包衣剂主要由成膜剂、辅助成膜剂、着色剂等组成,其制备过程为多种原料物理混合过程,?#29615;?#29983;化学?#20174;Γ?#26080;新的产物产生;包衣剂使用的原料,大部分理化性质稳定,本身无明显的生理作用,不参与体内代谢,仍以原分子结构从体内排出;在药物制剂中不与大部分药物有效活性成分作用。所以了解了各种原?#31995;?#23433;全性,就会对包衣剂混合物的安全性有直观的认识。

                                                                      包衣剂常用的主成膜材料为?#23435;?#32032;衍生物系列,系天然植物如棉绒等的?#23435;?#32463;一定方式的处理和?#20174;?#24418;成的半天然?#23435;?#32032;。?#23435;?#32032;衍生物溶解快,成膜性好,薄膜强度高,同时由于其天然植物的特性,其安全性极高。如羟丙基甲基?#23435;?#32032;(HPMC),作为口服和局部用药制剂的辅料广泛应用,在化妆品和食品中也广泛应用。一般认为,羟丙甲?#23435;?#32032;是无毒、无刺激性的材料,普通摄入量对人体健康无害,对大鼠的LD505200mg/kg,美国FDA将羟丙基甲基?#23435;?#32032;?#24418;?SPAN lang=EN-US>GRAS美国食品药物主管机构给予的检验标记安全可靠)物质,WHO对羟丙甲?#23435;?#32032;的日摄入量没有限制规定。在GB2760《食品添加剂使用卫生标准》中,安全用量被规定为“按正常生产需要适量使用?#20445;?#19981;作含量限制。

                                                                      聚乙二醇在包衣剂中作为辅助成膜剂使用,可使薄膜衣变得更加柔软和有韧性。聚乙二醇无毒,无刺激性,广泛应用于各种药物制剂和化妆品中。低分子量聚乙二醇可?#21592;?#20154;体吸收,并以原型从尿液中排出,高分子量聚乙二醇在胃肠道不吸收。WHO已经确定聚乙二醇可接受的每日剂量最高为10mg/kg体重。

                                                                      为使药物具有醒目的色彩标志,避免误服,也为使病人乐于服用,薄膜衣中会添加着色剂使衣膜呈现特定的鲜艳颜色。包衣剂中用的着色剂为色淀和色素。合成色素是通过化学合成方法所制得的,具有色泽鲜艳、着色力强、性质稳定和价格便宜等优点。由于其广泛使用在食品和药品中,为了确保色素使用的安全性,世界各国对色素在人体健康影响方面做了大量调查和研究,包括化学结构、理化性质、动物毒性试验、人体试验等,发现,许多合成色素大量食用,也对人体有伤害作用,有些色素在人体内可能转换成致癌物质。所以各国都在合成色素的管理、使用方面建立了严格的规定,多种合成色素已被禁止。目前我国批准使用的食用合成色素有6个品种,即苋菜红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、赤藓红和亮蓝。其用量也有较严格的使用限制。色素在包衣剂中用量很少,所以药物中所含的色素含量远低于国家规定标准。

                                                                      由于近年来我国食品中合成色素的超标、超范围使用现象屡禁不止,对人体会造?#21024;?#22823;危害。因此,天然色素成为研究关注的目标。

                                                                      天然色素主要由植物的根、茎、叶、花、果实组织中提取,也包括来自动物和微生物的一些色素。与合成色素截然不同的是,食用天然色素不仅没有毒性,有的还有一定的营养,甚至一定的药理作用。在食品应用中,这一类植物色素可?#30452;?#21457;挥增强人体免疫机能、抗氧化、降低血脂等辅助作用;目前,开发研制天然色素,利用天然色素代替人工合成色素已经成为食品、化妆品行业的发展趋势。据报道,在日本允许使用的天然色素有97种,我国允许使用的天然色素也有48种。

                                                                      但由于其天然提取的特点,天然色素颜色批次间一致性差,对颜色调配造成影响;大部分天然色素对光、?#21462;?#27687;等不稳定,包衣后褪色现象会比合成色素?#29616;亍?#32780;且其价格比合成色素高,这些都成为制约天然色素应用的因素。

                                                                      由上述研究可见,包衣剂的主要成分均为安全性极高的原料,组?#26174;?#19968;起,理论上也应无危害,但实际是否是这样呢?我们对博科林公司生产的包衣剂进行了毒理试验,以进一步了解包衣剂的安全性。

                                                                       

                                                                      三、包衣剂毒理试验

                                                                      3.1 材料

                                                                      3.1.1 实验动物

                                                                      60CD-1(ICR)?#20013;?#40736;,级别SPF级,体重16.5~21.0g19.03±0.93g,雌雄各半(由?#26412;?#32500;通利华实验动物技术有限公司提供)。随机分为三组,空白对照组、包衣剂样品1组和 包衣剂样品2组,每组20只。

                                                                      3.1.2 饲养条件:

                                                                      在有空调的动物?#23452;?#20859;,温度20-25,相对湿度60%,每笼5只,照明时间12小?#20445;?#23450;?#20493;?#37327;添加饲料,食用鼠专用饲料(?#26412;?#31185;澳协力饲料有限公司生产),自由饮水,每日更换垫料。

                                                                      3.1.3 受试品:

                                                                      包衣剂样品1(天津博科林公司提供),淡黄色粉末。人每日服用剂量按照Vc银翘片中添加剂量计算。人每日服用Vc银翘片18片,Vc银翘片?#31185;?#37325;0.4g,?#31185;?SPAN lang=EN-US>Vc银翘片包衣增重4%,因此人每日服用包衣剂样品1剂量为18×0.4×0.04=0.288g。按成人体重60kg计算,人每日服剂量为4.8mg∕kg。临?#20204;?#21462;包衣剂样品1用蒸馏水配成0.4g∕ml的混悬液,每只小鼠按照0.4ml∕10g最大灌服量给药,即16g∕kg

                                                                      包衣剂样品2(天津博科林公司提供),红色粉末.人每日服用包衣剂样品2剂量计算方法同上,为4.8mg∕kg。临?#20204;?#21462;包衣剂样品2用蒸馏水配成0.4g∕ml的混悬液,每只小鼠按照0.4ml∕10g最大灌服量给药,即16g∕kg

                                                                      3.2 实验方法

                                                                      经预试,包衣剂样品1和包衣剂样品2灌服均测不出LD50,故本实验?#30452;?#27979;定两样品对小鼠的最大耐受量(MTD)。

                                                                      ICR小鼠(60只,雌雄各半)分笼饲养2天,小鼠于实验前12h禁食不禁水,包衣剂样品1组和包衣剂样品2组均按最大给药体积0.4ml∕10g灌服给药一?#21361;?#21058;量为16g∕kg,相当于临床用量的3333倍。空白对照组按最大给药体积0.4ml∕10g灌服蒸馏水一次。给药后自由饮?#24120;?#27599;天上、下午各观察1?#21361;?#36830;续观察14d,每日称重,称?#24120;?#35745;算体重变化,并同对照组作比较。于第14天处死动物,尸检,肉眼观察主要脏器的外观变化。

                                                                      3.3 观察指标

                                                                      3.3.1 神经系统方面:行为及?#20174;Γ?#21253;括不正常叫声,烦躁,不安,?#30528;?#24863;觉过敏,少动,?#20154;?#25110;昏迷等);运动(包括肌肉抽搐,僵硬,?#31185;仍?#21160;,松弛,麻痹等)瞳?#20934;?#20998;泌物(瞳孔有否缩小或放大,流涎,流泪等)。

                                                                      3.3.2 呼吸及心血管:呼吸?#21050;?#40763;分泌,触心前区心率快慢?#21462;?SPAN lang=EN-US>

                                                                      3.3.3 胃肠方面:腹部胀气或收缩,大便性状和色泽?#21462;?SPAN lang=EN-US>

                                                                      3.3.4 泌尿生殖系?#24120;?#38452;?#20581;?#20083;腺肿胀,会阴部肮脏。

                                                                      3.3.5 皮肤和毛:颜色,完整性,有无充血,紫绀,苍白,发疹,皮毛松散?#21462;?SPAN lang=EN-US>

                                                                      3.3.6 眼:有无眼睑下垂,眼球突出、震颤?#21462;?SPAN lang=EN-US>

                                                                      3.3.7 其他?#22909;?#22825;称食量和体重。

                                                                      4 结果

                                                                      3.4.1 灌胃前后?#21050;?#20998;布:在观察期间无1只动物死亡,所有观察指标均无异常。

                                                                      3.4.2 灌胃前后体重变化?#21644;?#23545;照组比较,给药组小鼠在给药后1~14d内的体重变化无显著性差异。结果见表1

                                                                      1 灌胃前后各组小鼠体重变化(g

                                                                      分组

                                                                      给药前体重(g

                                                                      7d体重(g

                                                                      14d体重(g)

                                                                      空白组

                                                                      19.37±0.9

                                                                      30.53±2.34

                                                                      34.45±3.18

                                                                      包衣剂样品1

                                                                      19.43±0.7

                                                                      30.4±1.31

                                                                      33.19±1.75

                                                                      包衣剂样品2

                                                                      19.05±0.83

                                                                      29.54±1.97

                                                                      32.86±2.03

                                                                      空白组

                                                                      18144足彩胜负彩开奖公告